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肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗之后的第四代肿瘤治疗方法，它通过增强患者自身的免疫功能来消除肿瘤微小残留病灶，并明显抑制肿瘤细胞的增殖，有副作用小、复发率低的优点，因而成为近年来的研究热点。在一众肿瘤免疫治疗中，不得不提到过继性T细胞转移（ACT）。
图1：四种成熟的ACT技术，分别是ETC，CAR-T，TCR-T和TIL
什么是TCR-T疗法？
T淋巴细胞的抗原识别受体（T cell receptor，简称TCR）属于免疫球蛋白超家族，其结构与抗体相似，包括α、β、γ、δ四种肽链，其中αβ型TCR的T细胞占总T细胞的绝大多数并且发挥着更加重要的作用。TCR的α链和β链是两种多肽的异源二聚体，每条链包括一个可变区和一个恒定区，另有跨膜区。每个可变区结构域包含三个互补决定区（CDR），可以识别呈递自主要组织相容性复合体 （MHC） 上的靶抗原肽。由于 TCR 本身不具有胞内信号组件，因此，TCR还需要一个助手才能完成信号的转导，而这助手便是具有胞内信号传递功能的CD3亚基。TCR与多个CD3亚基形成TCR-CD3 复合物，导致CD3亚基胞内区域中iTAM基序发生磷酸化，进而导致T细胞活化及效应器功能的启动。
图2：TCR-T细胞结构示意图 ▏ Yating Liu et al.
TCR-T的全称是“T细胞受体工程化T细胞疗法”，主要通过基因编辑技术，将肿瘤浸润淋巴细胞的TCR基序或该TCR的编码基因，通过病毒或其他载体导入入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。基因改造后的T细胞在体外经过激活及大量扩增，并制成药物制剂，可以回输至患者以实现肿瘤治疗的目的[1]。
TCR-T与CAR-T的差异
TCR-T与CAR-T在结构上存在差异，具体见下表。
表1：TCR-T与CAR-T结构的差异总结 ▏ Qijie Zhao et al.
TCR-T与CAR-T作用上也有所差异。CAR-T的激活依赖于“抗原-抗体”相互作用，其靶点大多局限于肿瘤细胞表面抗原。该技术对实体瘤疗效较差、毒性较大、副作用较强。故目前上市的CAR-T药物均针对血液肿瘤。而TCR-T通过抗原特异性TCR识别肽-MHC复合物，有效靶向肿瘤细胞膜表面的肽和胞内呈递的表位肽，拓宽肿瘤免疫治疗的靶点。此外，细胞因子风暴是CAR-T 技术在临床应用中的难以避免的头号风险，而TCR-T只介导少量细胞因子的释放，因此TCR-T细胞疗法有望大大降低细胞因子风暴的风险，也有望突破实体瘤的壁垒。
TCR-T疗法的临床现状
截止2023年8月6日，在ClinicalTrials上共有279项使用TCR-T疗法的研究正在进行中，其中大部分处于临床I期，另有85项研究已经完成。
图3：TCR-T临床研究分布（截止至2023年8月6日，部分项目PhaseI/II有重叠） ▏ 数据来源：ClinicalTrials.
在这两百多项临床试验中，有23项是在中国开展的。
NCT Number | Study Status | Indication | Sponsor | Collaborators | Phases | Funder Type |
KSH01-TCRT Solid Tumors | ||||||
NCT05539833 | RECRUITING | 难治性实体瘤、复发性实体瘤 | 科士华 | EARLY_PHASE1 | INDUSTRY | |
Autologous HBV-specific T Cell Receptor Engineered T Cells (TCR-T) in Patients With HBV-related Advanced HCC | ||||||
NCT05339321 | RECRUITING | 肝癌 | 北京协和医院 | PHASE1 | OTHER | |
CRTE7A2-01 TCR-T Cell for HPV-16 Positive Advanced Cervical, Anal, or Head and Neck Cancers | ||||||
NCT05122221 | RECRUITING | 宫颈癌、肛门癌、头颈癌 | 可瑞生物 | PHASE1 | INDUSTRY | |
CMV-TCR-T Cells for Refractory CMV Infection After HSCT | ||||||
NCT05089838 | RECRUITING | 异基因造血干细胞移植、巨细胞病毒感染 | Xiao-Jun Huang | PHASE1 | OTHER | |
NY-ESO-1 TCR （TAEST16001）for Patients With Advanced NSCLC | ||||||
NCT03029273 | UNKNOWN | 复发性非小细胞肺癌 | 广州呼吸中心 | 香雪精准 | PHASE1 | OTHER |
Phase II Study of TAEST16001 in Soft Tissue Sarcoma | ||||||
NCT05549921 | RECRUITING | 软组织肉瘤 | 中山大学 | 香雪精准 | PHASE2 | OTHER |
Autologous T-cells Transfected With mRNA Encoding HBV-TCR T Cell Therapy in Combination With NUC for Chronic Hepatitis B | ||||||
NCT05905731 | ACTIVE_NOT_RECRUITING | 慢性乙型肝炎 | 北京302医院 | PHASE1 | OTHER | |
A Study of TCR-Redirected T Cell Infusion to Prevent Hepatocellular Carcinoma Recurrence Post Liver Transplantation | ||||||
NCT02686372 | COMPLETED | 肝癌 | 来恩生物 | 中山大学附属第一医院/中山大学孙逸仙纪念医院 | PHASE1 | INDUSTRY |
Clinical Safety and Preliminary Efficacy of MAGE-A4 TCR Gene-Modified T Cells to Treat Malignant Tumors | ||||||
NCT01694472 | UNKNOWN | 恶性实体瘤 | 天津医科大学肿瘤研究所 | PHASE1 | OTHER | |
TCR-Redirected T Cell Treatment in Patients With Recurrent HBV-related Hepatocellular Carcinoma Post Liver Transplantation | ||||||
NCT04677088 | UNKNOWN | 复发性肝癌 | Xiaoshun He | 来恩生物 | PHASE1 | OTHER |
Circulating Tumor DNA and T Cell Repertoire Predict Radiotherapeutic Outcomes in NSCLC Patients With Brain Metastasis | ||||||
NCT05737589 | NOT_YET_RECRUITING | 非小细胞肺癌，脑转移 | Xiaorong Dong | OTHER | ||
TAEST16001 in the Treatment of Soft Tissue Sarcoma | ||||||
NCT04318964 | ACTIVE_NOT_RECRUITING | 软组织肉瘤 | 中山大学 | 香雪精准 | PHASE1 | OTHER |
Treatment of Malignant Melanoma With GPA-TriMAR-T Cell Therapy | ||||||
NCT03649529 | UNKNOWN | 恶性黑色素瘤 | 天锐生物 | 海南医科大学第二附属医院，海南省肿瘤医院 | EARLY_PHASE1 | INDUSTRY |
CMV-TCR-T Cells for CMV Infection After Allogenic HSCT | ||||||
NCT05140187 | RECRUITING | 同种异体造血干细胞移植后巨细胞病毒感染 | 中国人民解放军总医院 | PHASE1 | OTHER | |
NY-ESO-1 TCR-T Cells for NY-ESO-1 Positive Subjects With Advanced Solid Tumors | ||||||
NCT05881525 | RECRUITING | 晚期实体瘤 | 天科雅生物 | 中国医学科学院肿瘤研究所和医院 | PHASE1 | INDUSTRY |
TRAC Locus-inserted CD19-targeting STAR-T Cell Therapy in r/r B-NHL | ||||||
NCT05631912 | RECRUITING | B细胞非霍奇金淋巴瘤 | 中国人民解放军总医院 | PHASE1|PHASE2 | OTHER | |
To Evaluate the Efficacy of NY-ESO-1-specific T Cell Receptor Affinity Enhancing Specific T Cell in Solid Tumors | ||||||
NCT03159585 | COMPLETED | 实体瘤 | 珠江医院 | 香雪精准 | PHASE1 | OTHER |
EBV Specific Cytokine Secreting TCR-T Cells in the Treatment of EBV-Positive Metastatic/Refractory Nasopharyngeal Carcinoma | ||||||
NCT04509726 | RECRUITING | 鼻咽癌 | 重庆新桥医院 | 天科雅生物 | PHASE1|PHASE2 | OTHER |
TCR-Redirected T Cells Therapy in Patient With HBV Related HCC | ||||||
NCT03899415 | RECRUITING | 肝癌 | 北京302医院 | 来恩生物 | PHASE1 | OTHER |
KSX01-TCRT Injection Project in Solid Tumors | ||||||
NCT05811975 | RECRUITING | 难治性实体瘤、复发性实体瘤 | 天科雅生物 | EARLY_PHASE1 | INDUSTRY | |
Clinical Study of TCR-like CAR-T Cell Targeted MSLN in the Treatment of Ovarian Cancer | ||||||
NCT05963100 | RECRUITING | 卵巢癌 | 东南大学附属中大医院 | PHASE1|PHASE2 | OTHER | |
HRYZ-T101 Injection for HPV18 Positive Solid Tumor | ||||||
NCT05952947 | NOT_YET_RECRUITING | 宫颈癌|头颈鳞状细胞癌|阴道癌|阴茎癌|肛门癌|外阴癌 | 源正细胞 | PHASE1 | INDUSTRY | |
TCR-T Cell Immunotherapy of Lung Cancer and Other Solid Tumors | ||||||
NCT03778814 | RECRUITING | 非小细胞肺癌 | 广州医科大学第二附属医院 | 特赛免疫 | PHASE1 | OTHER |
表2：中国开展的TCR-T临床试验 ▏数据来源：ClinicalTrials.
从全球来看，大多数 TCR T 试验用于治疗实体癌，其次是血液系统恶性肿瘤 ，以及同时针对实体和血液系统癌症的试验 。一小部分 TCR T 试验用于治疗 HIV、CMV 或 EBV 感染 。但是在中国进入临床阶段的23个TCR-T细胞治疗产品中，有8个是针对CMV/HPV/EBV/HBV等病毒的产品，接近1/3。
TCR-T的生产工艺流程
以肿瘤特异的TCR-T为例，第一步是采集患者的血液，从中分离出抗原特异性T细胞，并在体外进行基因工程化改造，以增强T细胞对肿瘤细胞的特异性识别与杀伤效力。这些改造后的细胞在体外用特异性抗原肽或细胞因子（如IL-2, IL-15）的辅助下，在GMP级别的生产环境中进行扩增后，最终回输进患者体内，可以达到直接杀伤肿瘤，或激发机体免疫功能间接杀伤肿瘤的目的。TCR-T疗法的安全性和有效性已在临床试验中得到初步验证。
其生产工艺大致包括以下几个流程：
图4：TCR-T工艺流程
bet356亚洲体育SKC600摆床生物反应器，助力TCR-T的规模化生产
● 波浪式反应器，通过模拟波浪的运动，来实现低剪切力下的高效液体混合及气液交换；
● 配合一次性细胞培养袋进行封闭系统式的培养，将细胞污染的风险降至最低；
● 通过控制平台对摆动速度、摆动角度、混合气体进气量、温度、pH、DO、O2浓度、CO2等参数进行控制，提供可控的培养环境，并可实现自动化控制；
● 可更换托盘（10L/20L/50L），便于工艺放大；
● 分级权限管理，生成符合监管要求的生产批记录。
用bet356亚洲体育SKC600摆床生物反应器和2L截留膜细胞培养袋对TCR-T进行培养，培养体积为1L。11天后，即可以达到密度为1×108cells/mL的细胞，细胞总数达1×1011，满足单人份的剂量要求。
研发工艺稳定后，SKC600摆床生物反应器自带级联功能，支持全自动生产。
展 望
目前免疫细胞治疗，面临着实体瘤壁垒、存续性、副作用等挑战。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势，同时由于具有免疫记忆功能，在人体内存留时间更长，随之而来的市场关注度也不断提升。
但T细胞相关的毒性问题和继发性/获得性耐药机制，如何安全地增加治疗性TCR的亲和力，如何在患者群体中鉴定共有的肿瘤特异性抗原和TCR，以及如何调节TCR的表达并实现最佳功能等，这些问题也亟待解决。相信随着技术的发展，TCR疗法也将越来越成熟。
参考文献：
1．Engineered TCR－T CellI mmunotherapy in Anticancer Precision Medicine：Pros and Cons． Front Immunol． 2021；12：658753．
2． Evolution of CD8＋ T Cell Receptor（TCR） Engineered Therapies for the Treatment of Cancer． Cells． 2021 Sep；10（9）：2379．
3. Shafer P, Kelly LM, Hoyos V. Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects. Front Immunol. 2022 Mar 3;13:835762.
4. Zhao, Q. , Jiang, Y. , Xiang, S. , Kaboli, P. J. , & Xiao, Z. . (2021). Engineered tcr-t cell immunotherapy in anticancer precision medicine: pros and cons. Frontiers in Immunology, 12, 658753.
5. Pan, Q., Weng, D., Liu, J., Han, Z., Ou, Y., Xu, B., ... & Zhang, X. (2023). Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A∗ 02: 01 patients with advanced soft tissue sarcoma. Cell Reports Medicine, 4(8).
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